Новая эра Т-клеточной терапии при меланоме.

Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек значительно улучшила результаты лечения пациентов с метастатической меланомой. Однако у части пациентов с меланомой кожи не наблюдается реакции на стандартные ингибиторы контрольных точек. Кроме того, пациенты с редкими подтипами меланомы, такими как увеальная меланома, с меньшей вероятностью получат пользу от лечения. Терапия, направленная на активацию Т-клеток, — это новый класс иммунотерапии рака, который расширяет возможности противоопухолевого иммунитета. Tebentafusp, мобилизующий иммунитет моноклональный TCR против рака (ImmTAC), нацеленный на gp100, показал общее улучшение выживаемости при увеальной меланоме и в настоящее время является одобренной FDA передовой терапией. Агенты, воздействующие на Т-клетки, нацеленные на другие опухолевые антигены (PRAME, MAGEA4), в настоящее время исследуются в ходе клинических испытаний, и разрабатываются совершенно новые платформы, воздействующие на Т-клетки.

В широком смысле активаторы Т-клеток представляют собой молекулы, у которых есть один домен, связывающийся с мишенью, связанной с раком, и другой домен, связывающийся с Т-клеткой. Домен, связывающийся с Т-клеткой, обычно представляет собой моноклональное антитело анти CD3. Для связывания с опухолью в первых одобренных активаторах Т-клеток использовались фрагменты антител против антигенов клеточной поверхности. При гематологических злокачественных новообразованиях этот подход доказал свою эффективность, получив одобрение FDA для Т-клеточных активаторов, нацеленных на CD19, CD20, BCMA и GPRC5D. В солидных опухолях тарлатамаб (нацеленный на DLL3) был недавно одобрен для лечения мелкоклеточного рака легкого, и есть несколько примеров Т-клеточных активаторов на основе антител, находящихся в стадии разработки при раке предстательной железы (NCT06691984). Однако для многих солидных опухолей идентификация антигенов-мишеней с опухолевой специфичностью остается сложной задачей, и Т-клеточные активаторы на основе антител нацелены на методы лечения, вовлекающие клетки, которые могут быть ограничены чрезмерной токсичностью или недостаточной эффективностью.

В качестве альтернативы подходам, основанным на использовании антител, TCR нацелены на пептиды — главные комплексы гистосовместимости (ГКГС/HLA), которые экспрессируются на поверхности опухолевых клеток. Пептиды включают фрагменты внутриклеточных белков, что существенно расширяет спектр антигенов, на которые можно воздействовать. Кроме того, взаимодействие между TCR и пептидами — ГКГС является высокоспецифичным, что позволяет точно воздействовать на опухолевые клетки, ограничивая при этом токсическое воздействие на нецелевые клетки. Tebentafusp - это первый в своем классе ImmTAC, который сочетает растворимый TCR, нацеленный на gp100, с фрагментом антитела CD3. Доклинические исследования показали, что Tebentafusp может поражать клетки меланомы, содержащие всего 10 молекул пептида gp100-MHC на клетку. Основным ограничением терапии на основе TCR является требование соответствия конкретному подтипу HLA пациента — в данном случае HLA-A * 02:01.