- Экспертная панель Clinical Genome Resource по наследственным сердечно-сосудистым заболеваниям повторно оценила клиническую валидность генов, ассоциированных с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП). Из 31 повторно рассмотренного гена 17 изменили классификацию; ещё пять недавно описанных потенциальных генов ГКМП были оценены впервые.
Контекст и цель пересмотра
Гипертрофическая кардиомиопатия — наследственное заболевание сердца, встречающееся приблизительно у 1 из 500 человек и характеризующееся выраженной генетической гетерогенностью. В 2019 году была опубликована первая систематическая оценка валидности связей между ГКМП и 57 ассоциированными с ней генами.
Новый анализ был выполнен экспертной панелью Hereditary Cardiovascular Disease Gene Curation Expert Panel (HCVD GCEP) в составе 29 специалистов из 21 учреждения шести стран. Целью стала повторная оценка ранее рассмотренных генов и первичная оценка новых предполагаемых генов ГКМП, а также генов синдромальных состояний, сопровождающихся гипертрофией левого желудочка.
Методика оценки доказательств
Для классификации связей между генами и заболеваниями использовали систематическую модель курации Clinical Genome Resource (ClinGen). Повторно оценивали гены, классификация которых не была definitive, если после предыдущей курации прошло более 2–3 лет. Новые гены включали при наличии публикаций, в которых утверждалась их связь с ГКМП.
При появлении соответствующих данных ранее рассмотренные гены дополнительно оценивали для новых типов наследования. Результаты курации обсуждались на заседаниях панели, проходивших дважды в месяц.
Основные результаты
Повторную курацию прошёл 31 ген, ещё пять новых потенциальных генов ГКМП были оценены впервые. Классификация изменилась у 17 из 31 повторно рассмотренного гена, то есть в 55% случаев:
- один ген получил уровень limited, а четыре — disputed вместо ранее установленного отсутствия известной связи с заболеванием;
- девять генов переведены с уровня limited на disputed;
- три гена переведены с уровня moderate на definitive.
Клинически значимое повышение уровня доказательств отмечено для трёх генов, или 10% повторно оценённой группы. В их числе TNNC1, признанный девятым саркомерным геном с definitive-связью с ГКМП.
Изменения по отдельным генам
| Ген | Результат курации |
|---|---|
| Повторная оценка и тип наследования | |
| TNNC1 | Definitive; девятый саркомерный ген с окончательно подтверждённой связью с ГКМП |
| TRIM63 | Disputed для аутосомно-доминантного и moderate для аутосомно-рецессивного типа наследования |
| ALPK3 | Strong для аутосомно-доминантного и definitive для аутосомно-рецессивного типа наследования |
| CSRP3 | Definitive при семидоминантном типе наследования |
| Впервые оценённые гены | |
| RPS6KB1, RBM20 | Limited |
| KLHL24, MT-TI | Moderate |
| FHOD3 | Definitive |
Значение для генетической диагностики
Девять генов, или 29% повторно оценённой группы, были понижены до уровня disputed. По заключению авторов, это дополнительно свидетельствует против клинического включения в заключения вариантов, обнаруженных в этих генах.
Одновременно обновлённые данные показывают необходимость учитывать не только конкретный ген, но и тип наследования. Для TRIM63 доказательства различаются между аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной моделями; аналогичное различие установлено для ALPK3. Для CSRP3 определён семидоминантный тип наследования.
Доказательная база и спорные вопросы
По итогам анализа 29 генов имеют доказательства уровня definitive, strong или moderate в отношении причинной связи с ГКМП либо изолированной гипертрофией левого желудочка. В эту группу входят гены саркомера, саркомер-ассоциированные гены и гены синдромальных состояний.
Результаты также демонстрируют изменяемость классификации по мере накопления публикаций: часть связей получила более высокий уровень доказательности, тогда как девять ранее ограниченно подтверждённых связей были признаны спорными. Представленные данные оценивают валидность связей «ген — заболевание», но не содержат отдельных протоколов клинической диагностики, ведения пациентов или оценки исходов лечения.
Источник
Hespe S, Waddell A, Asatryan B, Owens E, Thaxton C, Adduru ML, Anderson K, Brown EE, Hoffman-Andrews L, Jordan E, Josephs K, Mayers M, Peters S, Stafford F, Bagnall RD, Bronicki L, Callewaert B, Chahal CAA, James CA, Jarinova O, Landstrom AP, McNally EM, Murray B, Muiño-Mosquera L, Parikh V, Reuter C, Walsh R, Wayburn B, Ware JS, Ingles J. Genes Associated With Hypertrophic Cardiomyopathy: A Reappraisal by the ClinGen Hereditary Cardiovascular Disease Gene Curation Expert Panel.
